Gli agonisti del recettore del GLP1-ra hanno rivoluzionato in modo significativo il campo della terapia dell’obesità. Il primo è stato il Liraglutide 3 mg che si basava su iniezioni sottocutanee  giornaliere

Pi‐Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med. 2015;373(1):11‐22.https://doi.org/10.1056/nejmoa1411892

Seguite dalle iniezioni settimanali di semaglutide da 2,4 mg associate ad un’ottima  riduzione del peso corporeo

Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once‐weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989‐1002. https://doi.org/10.1056/nejmoa2032183

Una perdita di peso ancora più impressionante si è registrata con tirzepatide che agisce sia sulla stimolazione del glp-1 ra sia sul GIP il peptide insulinotrofico glucosio dipendente.

Dutta D, Surana V, Singla R, Aggarwal S, Sharma M. Efficacy and safety of novel twincretin tirzepatide a dual GIP and GLP‐1 receptoragonist in the management of type‐2 diabetes: a Cochrane meta‐analysis. Indian J Endocrinol Metab. 2021;25(6):475‐489

Tutte queste formulazioni prevedono la terapia per via iniettiva sottocutanea. I tentativi di usare semaglutide per via orale sono falliti avendo raggiunto risultati insoddisfacenti sul controllo del peso.

Orforglipron è un nuovo farmaco  sviluppato dalla ricerca della casa farmaceutica Lilly, che assunto per via orale una volta al giorno è in grado di stimolare il recettore del  GLP-1ra in maniera simile ai farmaci infettivi.   La sua efficacia nella gestione del diabete e dell’obesità è stata valutata attraverso una serie di studi clinici randomizzati e controllati condotti di recente. L’orforglipron si distingue per la sua emivita prolungata di 29–49 ore, che lo rende un potente agonista del recettore GLP-1 in grado di determinare un calo ponderale simile alle più alte dosi di Semaglutide.

Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose-response, phase 2 study.Frias JP, Hsia S, Eyde S, Liu R, Ma X, Konig M, Kazda C, Mather KJ, Haupt A, Pratt E, Robins D. Lancet. 2023 Aug 5;402(10400):472-483. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01302-8. Epub 2023 Jun 24.

I dati attuali suggeriscono che orforglipron dovrebbe essere iniziato alla dose più bassa di 6 mg/giorno e poi rapidamente aumentata a 12 mg/giorno fino ad arrivare a un massimo di 45 mg/giorno a seconda della risposta clinica e della tolleranza personale.  Il profilo degli effetti collaterali di orforglipron è identico ad altri GLP-1ra e tende a essere prevalentemente gastrointestinale e dose-dipendente. Pertanto, considerando sia l’efficacia che il profilo degli effetti collaterali, le due dosi ottimali di orforglipron per la perdita di peso con effetti collaterali gastrointestinali gestibili sono quelle di 24  e 36 mg al giorno

Frias JP, Hsia S, Eyde S, et al. Efficacy and safety of oral orforglipron in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomised, dose‐response, phase 2 study. Lancet. 2023;402(10400):472‐483.