È possibile dimagrire  senza fare dieta e senza fare attività fisica?

 

Contrastare l’obesità attraverso l’aumento del dispendio energetico a riposo, senza cioè svolgere attività fisica è sempre stato il miraggio della ricerca medica. Poter mangiare senza ingrassare grazie all’aumento del dispendio energetico e per giunta senza dover  faticare in palestra o sudare sette camicie correndo è da sempre considerata la pietra filosofale in grado di rendere ricco e famoso il ricercatore che ci fosse riuscito.

 Purtroppo tutti gli interventi farmacologici che fino ad ora si sono scoperti agiscono sul sistema adrenergico che si basa su quelle reazioni chiamate in fisiologia umana di «aggressione e fuga».

 

 

In pratica l’assunzione di quei farmaci induce una condizione di spavento che certo fa dimenticare la necessità di mangiare ma stressa in modo pericoloso il sistema cardiovascolare spesso già debole e compromesso nella persona obesa.

 

 

 Un nuovo orizzonte si è aperto quando i ricercatori hanno potuto dimostrare che anche nella razza umana esiste un particolare tessuto adiposo detto BAT (brown adipose tissue) ricco di mitocondri capaci di usare il grasso della cellula adiposa per aumentare la temperatura corporea quando siamo esposti a basse temperature. Inoltre questo aumento di attività metabolica non causa tachicardia, panico, ipertensione e danni cardiovascolari.

Il problema è che, non si sta volentieri a dieta ma ancora meno al freddo senza potersi coprire.

In questo studio si è scoperto il ruolo di una sostanza piuttosto comune - acido succinico - aumenterebbe notevolmente nel tessuto adiposo quando gli animali da esperimento, in questo caso si tratta di topi,  sono esposti al freddo. Non solo, aggiungendo acido succinico all’alimentazione questo genera un aumento del dispendio energetico a riposo anche senza che i topi siano esposti a basse temperature.

 

Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis

 

Bibliografia:

Evanna L. Mills1,2, Kerry A. Pierce3, Mark P. Jedrychowski1,2, ryan Garrity1, Sally Winther1,2, Sara Vidoni1,2, takeshi Yoneshiro4, Jessica B. Spinelli2, Gina Z. Lu1, Lawrence Kazak5, Alexander S. Banks6, Marcia C. Haigis2, Shingo Kajimura4, Michael P. Murphy7, Steven P. Gygi2, Clary B. Clish3 & edward t. Chouchani1,2*

 

La termogenesi del tessuto adiposo marrone e beige, che necessita di essere attivata da stimoli esterni, può contrastare l’obesità

Pfeifer, A. & Hoffmann, L. S. Brown, beige, and white: the new color code of fat and its pharmacological implications. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 55, 207–227 (2015).

In particolari circostanze, essenzialmente legate all’esposizione al freddo, il tessuto adiposo può diventare la fonte energetica di elezione.

Pertanto mentre la persona a digiuno attiva la gluconeogenesi a partire dai muscoli, il freddo attiva la lipolisi cioè scioglie il grasso.

Bibliografia:

Cypess, A. M. et al. Cold but not sympathomimetics activates human brown adipose tissue in vivo. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 10001–10005 (2012).

Cypess, A. M. et al. Activation of human brown adipose tissue by a β3- adrenergic receptor agonist. Cell Metab. 21, 33–38 (2015).

 

Nell’ esperimento si applica un approccio comparato di metabolomica (la metabolomica è la scienza che consente di caratterizzare il profilo metabolico del soggetto in una determinata condizione e permette di identificare quali metaboliti si formano in specifici stati fisiologici).

Nello studio si dimostra che l'accumulo sostanziale e selettivo del succinato è una caratteristica metabolica della termogenesi del tessuto adiposo causata dall'esposizione al freddo.

L'accumulo di succinato avviene indipendentemente dalla segnalazione adrenergica ed è sufficiente per elevare la respirazione termogenica negli adipociti marroni.

L'accumulo selettivo di succinato si può ottenere mediante la supplementazione orale perché gli adipociti marroni attirano il succinato quando la quota circolante è troppo elevata.

Il succinato proveniente dalla supplementazione è rapidamente metabolizzato dagli adipociti marroni mediante l’enzima succinato deidrogenasi necessario per l'attivazione della termogenesi.

L'inibizione della succinato deidrogenasi sopprime la termogenesi. Questi risultati rivelano come il succinato sia una vera e propria molecola termogenetica.

 

Bibliografia:

Ravussin, Y., Xiao, C., Gavrilova, O. & Reitman, M. L. Effect of intermittent cold exposure on brown fat activation, obesity, and energy homeostasis in mice. PLoS One 9, e85876 (2014).

Hanssen, M. J. et al. Short-term cold acclimation improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus. Nat. Med. 21, 863–865 (2015).

Il primo passo è stato identificare le aree metaboliche termogenetiche  nel tessuto adiposo bruno di topo, e valutare come reagiscono al freddo e alla supplementazione con acido succinico rispetto alle zone non termogeniche del tessuto adiposo bianco sottocutaneo.(c)abbondanza di metaboliti nel tessuto adiposo termogenico e (d)aumento ulteriore dei metaboliti dopo attivazione acuta del BAT mediante esposizione alla temperatura di  4 ° C

Solo due metaboliti hanno soddisfatto tutti i criteri per un controllo  termogenico. Uno di questi è stato il succinato un metabolita intermedio del ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA) e l'altro è stato AMP.

È interessante il fatto che mediante esposizione cronica a 4°C si sia
 registrato un aumento sia degli adipociti beige che esprimono il rapido passaggio da adipociti non termogenici a termogenici, con aumento della la concentrazione di succinato.

La stimolazione βadrenergica ottenuta mediante farmaci che agiscono sulla stimolazione dei recettori β1, β2 o β3 adrenergici,  con effetti cardiovascolari, non ha alcun effetto sui livelli di succinato negli adipociti bruni del BAT.

Al contrario l’esposizione al freddo ha determinato l’aumento della concentrazione di succinato negli adipociti termogenici.

 

Coerentemente con l’ipotesi iniziale, l'esposizione dei topi a 4 ° C ha portato all'elevazione del succinato circolante, suggerendo che questo pool extra cellulare di succinato può contribuire all'accumulo di succinato nel tessuto adiposo bruno.

È stato scoperto che l’aumento del metabolismo mediante il succinato era limitata agli adipociti marroni primari maturi, agli adipociti beige.

 

Bibliografia:

Chouchani, E. T., Kazak, L. & Spiegelman, B. M. Mitochondrial reactive oxygen species and adipose tissue thermogenesis: Bridging physiology and mechanisms. J. Biol. Chem. 292, 16810–16816 (2017).