L’American Medical Association e il National Institutes of Health riconoscono ufficialmente l’obesità come una malattia cronica complessa a sé stante.
—Kyle TK, Dhurandhar EJ, Allison DB. Regarding obesity as a disease: evolving policies and their implications. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016;45:511–520

Le nuove terapie farmacologiche grazie alla loro duttilità e facilità di impiego sono sempre più universalmente accettate quando l’intervento sullo stile di vita fallisce. Mysimba, Saxenda e Wegovy hanno dimostrato non solo di ottenere una significativa perdita di peso ma anche una modifica del comportamento alimentare e di poter coì essere usati anche per il mantenimento dei risultati raggiunti. Una volta dimagriti i pazienti potranno seguire un’assunzione saltuaria legata ad eventi specifici
—Buhls T, Thimq L, Kofodll H, et al. Naturally occurring products of proglucagon 11 1-160 in the porcine and human small intestine. J Biol Chem. 1988;263:8621–8624.

—Reimann F, Gribble FM. Glucose-sensing in glucagon-like peptide- 1-secreting cells. Diabetes. 2002;51:2757–2763.

Wegovy si presenta come una penna preriempita con diverse possibilità di dosaggio. 0,25 mg – 0,5 mg – 1 mg – 1,7 mg – 2,4 mg. La piccola iniezione sottocutanea è a cadenza settimanale e se la si dimentica può essere fatta in orari diversi da quello solito o addirittura il giorno dopo

J Investig Med

. 2022 Jan;70(1):5-13.
doi: 10.1136/jim-2021-001952. Epub 2021 Oct 27.
Wegovy (semaglutide): a new weight loss drug for chronic weight management
Review

Mol Metab

. 2022 Mar:57:101351.
doi: 10.1016/j.molmet.2021.101351. Epub 2021 Oct 6.
GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity
Daniel J Drucker 1

Un nuovo prodotto dimagrante che promette di portare il processo della perdita di peso a un livello più alto è stato approvato dalla Commissione Sanitaria Europea e potrebbe presto essere disponibile dietro prescrizione ed eventualmente senza ricetta in alcuni paesi, come l’Italia, in una data successiva.

Liraglutide agisce inibendo l’appetito in modo che chi la usa mangia meno cibo e di conseguenza riduce l’apporto calorico giornaliero. Quando il corpo non riceve un adeguato apporto calorico comincia a bruciare il grasso corporeo per ottenere le calorie extra di cui ha bisogno. In teoria la dieta è un processo semplice, ma in pratica è molto più difficile.

L’utilizzo di Liraglutide offre anche alcuni altri vantaggi:

• Aumenta i livelli di colesterolo buono
• Riduce la pressione arteriosa
• Previene diabete
• Produce un fattore di benessere

Produzione e utilizzo

Liraglutide, che verrà commercializzato con il nome di Saxenda, è realizzato in Danimarca da parte della casa farmaceutica globale Novo Nordisk, ed è confezionato all’interno di una siringa simile a quella usata dai diabetici. E’ necessaria solo una dose ogni giorno e gli utilizzatori devono iniettarla nel loro stomaco poco prima di colazione. Il farmaco è stato usato come trattamento per il diabete dal 2009, e nel mese di dicembre 2014 la FDA americana ha approvato il suo uso come trattamento per gli obesi adulti degli Stati Uniti.
In Europa l’approvazione ufficiale ha richiesto un po’ di più e il farmaco ancora non è disponibile dietro prescrizione medica in Gran Bretagna perché gli organi di governo dei farmaci britannici lo ritengono troppo costoso. Con un costo previsto di £ 2,25 € 3,00 al giorno liraglutide sarà due volte più costoso dell’attuale favorito nelle prescrizioni, Orlistat. E’, tuttavia, due volte più efficace.

Che cosa è Liraglutide e come funziona?

Liraglutide è un peptide ad azione prolungata simile al glucagone-1 ricettore agonista in grado di regolare i livelli di glucosio nel sangue, aumentare la secrezione di insulina, ritardare lo svuotamento gastrico, e inibire l’appetito. Gli esperti non sono stati in grado di determinare il modo esatto in cui avviene l’inibizione dell’appetito, ma si crede che l’uso del farmaco provochi l’invio di un segnale al cervello che lo induce erroneamente a credere che lo stomaco sia pieno. Tuttavia, forse la metodologia non è importante quanto i risultati perché liraglutide può consentire agli utilizzatori di mangiare il 10% di cibo in meno rispetto al normale.

Studi scientifici e l’opinione di esperti

L’efficacia di liraglutide come farmaco per la perdita di peso è stata dimostrata da cinque studi clinici, ma non tutti gli esperti sostengono l’uso del farmaco. Il Direttore del Centro per la ricerca sull’obesità presso la Robert Gordon University (Aberdeen), il professor Iain Broom, ritiene che cambiare le abitudini alimentari della nazione sia una risposta migliore dei farmaci. “Fino a quando la società non cambia e il rapporto del governo con i cambiamenti del settore alimentare e l’industria alimentare stessa non cambiano, non andremo da nessuna parte molto velocemente”, ha detto Broom.Ma Mike Lean (professore di nutrizione umana all’Università di Glasgow) considera Liraglutide un’opzione che può “assolutamente cambiare la vita”. Alcuni dei suoi pazienti erano su sedia a rotelle a causa dell’obesità; liraglutide li ha rimessi in piedi.

“La maggior parte dei pazienti si trovano bene, e alcuni incredibilmente bene,” ha detto Lean. “Ed è straordinariamente sicuro almeno per i due o tre anni per i quali abbiamo buone prove senza segnali che suggeriscano gravi effetti collaterali.”

Effetti collaterali e problemi di salute

Per quanto improbabili possano essere, gli effetti collaterali non si possono escludere del tutto.

Possibili effetti indesiderati comprendono:

• Nausea
• Diarrea
• Mal di testa
• Indigestione
• Prurito

Nel 2013, furono sollevate preoccupazioni per un possibile collegamento tra l’uso di liraglutide e il cancro del pancreas. La FDA e l’Agenzia europea per i medicinali hanno esaminato i dati pertinenti e non sono riusciti a trovare prove sufficienti per giustificare tali rivendicazioni.

Probabile utilizzo

Se Liraglutide diventa disponibile solo dietro prescrizione è probabile che i medici trattino il farmaco (italiano) in un modo simile a Orlistat (blocca-grassi), e lo prescrivano solo ai pazienti che sono clinicamente obesi, o a coloro che hanno problemi di salute, ad esempio pressione arteriosa alta, che possono essere fortemente aggravati dal loro attuale peso corporeo. Il farmaco ha certamente un potenziale, ma resta da vedere se i dirigenti del governo consentiranno alle persone obese di usufruire di questo potenziale.

La liraglutide è la nuova terapia farmacologica per l’obesità. Non si tratta solo di un farmaco estetico che promette miracoli, ma di una sostanza che dà la certezza di diminuire la propria massa corporea in modo costante e definitivo. Curare l’obesità è necessario per migliorare la qualità di vita e ridurre i rischi di numerose malattie. In tutti i casi clinici di difficile risoluzione, per curare l’obesità è possibile usufruire di un nuovo metodo, scientificamente testato e igienicamente sicuro. Assumere liraglutide, tuttavia, è da intendersi sempre e solo come un sussidio ad altre terapie e richiede la collaborazione del paziente. Associata ad una buona attività fisica, ad un’alimentazione sana e ad un migliore stile di vita, la liraglutide aiuta realmente a perdere peso.

Terapia farmacologica dell’obesità

Come funziona la liraglutide

Il funzionamento del farmaco si basa su una serie di segnali che attraverso il metabolismo vengono inviati al cervello. Bloccando il senso di appetito e trasmettendo quello di sazietà, l’individuo che assume liraglutide non avrà più lo stimolo di mangiare. In effetti, le statistiche confermano l’efficacia di questo farmaco che farebbe perdere in media 5-6 chili annui di peso corporeo in modo definitivo. Se a ciò si aggiunge un po’ di sano movimento, si comprende come ritornare al proprio peso forma sia possibile.

Liraglutide

Perdere peso può essere a volte necessario: non soltanto per risolvere un problema estetico, ma per prevenire più serie patologie. Ma dove la dieta e l’attività fisica non bastano, viene oggi in aiuto dei pazienti un nuovo farmaco: la liraglutide. Immesso sul mercato di recente, ha già raggiunto alti livelli di gradimento. Una terapia farmacologica dell’obesità, a volte, è l’unica strada percorribile per restituire a molte persone una migliore qualità di vita e soprattutto per allungare le loro aspettative di vita. Non sempre è facile individuare la causa del peso eccessivo in una persona. Spesso entrano in campo problemi genetici, disordini alimentari e aspetti sociali che rendono difficile stilare una terapia dell’obesità.

A cosa serve la liraglutide

Funzionamento

La terapia farmacologica dell’obesità, a base di Liraglutide, ha il pregio di centrare subito l’obiettivo: far perdere peso a chi l’assume. Calo di peso che si stabilizza già dopo i primi mesi. Questo perché la liraglutide regola il metabolismo, comunicando al cervello i segnali che regolano l’appetito ed il senso di sazietà. Tuttavia la terapia farmacologica dell’obesità basata sulla liraglutide deve essere inserita all’interno di un programma di dimagrimento più vasto, che include sacrifici e costanza. Solo un professionista potrà personalizzare la terapia più adeguata per ogni paziente.

A metà degli anni ’90, il dott. John Eng  ha scoperto che un ormone contenuto nel veleno del mostro di Gila, una grande lucertola scoperta nell’arenile del fiume GILA in Arizona non lontano dalla città di Tucson, stimola la produzione di insulina nel corpo. L’ormone che lui ha chiamato INCRETINA, funziona in modo simile a un altro ormone chiamato GLP-1 presente nel tratto digestivo degli esseri umani che regola il glucosio nel sangue. 

Il dottor Eng ha iniziato la sua carriera come medico e ricercatore presso il Veterans Administration Medical Center nel Bronx, New York, lavorando sotto la dottoressa Rosalyn S. Yalow, vincitrice del Premio Nobel. Concentrandosi sul veleno del mostro di Gila, il dottor Eng scoprì nel 1992 un nuovo composto che chiamò Exendin-4. Il composto stimola le cellule produttrici di insulina nel pancreas a produrre più insulina quando i livelli di glucosio sono alti. Il composto mantiene i livelli di zucchero nel sangue del corpo a un livello costante e normale riducendo al minimo, rispetto a un’iniezione di insulina, il rischio che i livelli diventino troppo bassi.

Controllare la quota di glucosio in realtà si è scoperto che riguarda anche il paziente obeso che riesce ad evitare l’iperglicemia trasformando il glucosio in tessuto adiposo.

Riducendo il glucosio  nel sangue del paziente obeso – senza mai causare ipoglicemia – mediante un meccanismo naturale che è lo stesso che si determina dopo il pasto a base di carboidrati ecco che è possibile ridurre anche il piacere che deriva dal mangiare gli alimenti che in primo luogo sono la causa dell’eccesso di peso. Grazie alla ricerca del dott. Eng è stato possibile creare il farmaco SAXENDA che in modo naturale toglie il piacere di eccedere con gli alimenti “remunerativi” responsabili dell’addiction cioè dell’eccesso causato dal piacere che questi sanno determinare.

IL METABOLISMO DIPENDE ANCHE DAL FEGATO 

Vari studi hanno descritto gli effetti benefici di specifici batteri intestinali sulla nostra salute.
Il microbiota intestinale (L) potrebbe migliorare i profili metabolici dei pazienti che soffrono di diabete di tipo 2 e anche di tipo 1 e di chi è in sovrappeso.
Tuttavia, identificare i potenziali ceppi probiotici che possono colonizzare efficacemente il tratto gastrointestinale e influenzare significativamente il metabolismo dell’ospite rimane ancora una via terapeutica tutta da scoprire.
Un primo approccio consiste nel valutare la presenza di due tossine che originano dal metabolismo di specifici gruppi batterici intestinali e  che una volta assorbite dall’intestino passano nel sangue e poi drenate dai reni sono eliminate con le urine.

Scatolo e Indolo sono le due tossine valutate mediante un semplice esame delle urine del paziente. (L)
Il mancato equilibrio tra i gruppi di batteri responsabili della produzione di SCATOLO e quelli responsabili della produzione di INDOLO è un primo passo per valutare la presenza e soprattutto l’andamento nel tempo della DISBIOSI.
La disbiosi intestinale intesa come l’alterazione dell’equilibrio tra le colonie batteriche gastrointestinali è stata studiata nei topi e nell’uomo.
L’insorgere di malattie croniche e  la necessità di dover assumere terapie farmacologiche protratte, i cambi radicali del modo di alimentarsi , il doversi trasferire in luoghi con culture alimentari completamente diverse da quelle adottate per decenni e la stessa necessità di doversi sottoporre a cambiamenti delle abitudini alimentari per perdere peso, possono causare la disbiosi.
Ahimè la disbiosi stessa può causare aumento di peso.
Nonostante una maggiore comprensione del contenuto genetico del microbioma rimane da chiarire la relazione tra lo sviluppo dell’adiposità e i batteri intestinali.
Recentemente è stato dimostrato come l’assunzione di alte dosi di acidi biliari  sia in grado di agire sui batteri intestinali.
Di per se la bile normalmente regola funzionalmente il metabolismo dei grassi e svolge un ruolo profondo nel metabolismo del colesterolo.

Solo recentemente è stato possibile dimostrare che la supplementazione di acidi biliari è in grado di agire sul metabolismo e modificare il peso dell’ospite attraverso modificazioni della flora batterica intestinale.
L’assunzione di alti dosaggi di sali biliari (L) ha comportato una significativa riduzione dell’aumento di peso, del colesterolo plasmatico e dei trigliceridi che causano la steatosi (L) del fegato nell’obeso.

Regulation of host weight gain and lipid metabolism by bacterial bile acid modification in the gut Susan A. Joyce John Mac Sharry Patrick G. Casey, Michael Kinsella, Eileen F. Murphy, Fergus Shanahan, Colin Hill, and Cormac G. M. Gahan

RUOLO DEGLI ACIDI BILIARI

Numerosi studi hanno dimostrato che gli acidi biliari agiscono come molecole di segnale in grado di modificare il metabolismo energetico, glucidico e lipidico.

Thomas C, Gioiello A, Noriega L, Strehle A, Oury J, Rizzo G, Macchiarulo A, Yamamoto H, Mataki C, Pruzanski M et al.: TGR5- mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab 2009, 10:167-177.

Studi recenti hanno confermato la relazione tra la flora batterica intestinale e la secrezione biliare del fegato

Degirolamo C, Rainaldi S, Bovenga F, Murzilli S, Moschetta A: Microbiota modification with probiotics induces hepatic bile acid synthesis via downregulation of the Fxr-Fgf15axis in mice. Cell Rep 2014, 7:12-18.

In uno studio elegante, Joyce et al. ha dimostrato che l’attività dell’enzima idrolasi dei batteri intestinali, è in grado di influenzare il peso corporeo e lo sviluppo della massa grassa.

Joyce SA, MacSharry J, Casey PG, Kinsella M, Murphy EF, Shanahan F, Hill C, Gahan CG: Regulation of host weight gain  and lipid metabolism by bacterial bile acid modification in the gut. Proc Natl Acad Sci USA 2014, 111:7421-7426.

Questo studio ha dimostrato che la colonizzazione del tratto gastrointestinale da parte di un batterio trasformato (es. Escherichia coli) che aumenta l’attività dell’enzima idrolasi  ha come risultato una riduzione del peso corporeo, del colesterolo plasmatico e dei trigliceridi epatici.
In pratica quindi assumere ad ogni pasto acido ursodesossicolico oppure acido deidrocolico non solo migliorerebbe la funzionalità epatica  la digestione e la funzionalità intestinale ma addirittura sarebbe in grado di favorire la perdita di peso.
Poiché numerosi probiotici svolgono l’attività di idrolisi batterica, ciò può spiegare parzialmente i loro effetti metabolici sul peso corporeo.

Begley M, Hill C, Gahan CG: Bile salt hydrolase activity in probiotics. Appl Environ Microbiol 2006, 72:1729-1738.

Sebbene l’influenza del microbiota intestinale sul metabolismo energetico sia certamente multifattoriale, questo tipo di studio sottolinea l’importanza della selezione razionale dei probiotici basata su caratteristiche specifiche, come la loro capacità di idrolizzare i sali biliari.
Infatti composizione e struttura finale degli acidi biliari sono determinate dalle trasformazioni operate dalla flora batterica intestinale.

Gli acidi biliari si dividono in:

• primari, perché formati direttamente dal fegato come l’acido colico e e l’acido chenodesossicolico,
• secondari, perché formati  dalla flora batterica nell’intestino a partire da quelli primari come l’acido litocolico e l’acido desossicolico.

La supplementazione per poter agire indipendentemente dal microbiota del soggetto deve essere fatta con acidi biliari simili a quelli che la flora batterica di persone magre produce normalmente.
Tra gli acidi al momento disponibili, in grado di agire sul recettore farnesoide X e sul microbiota facilitando lo smaltimento dei grassi , abbiamo l’acido deidrocolico, l’ursodesossicolico e il taurocolico.
L’acido deidrocolico agisce aumentando l’afflusso della bile nell’intestino e in virtù della sua azione coleretica, possiede una debole attività lassativa che è rinforzata dalla sua azione di stimolo della peristalsi intestinale, per azione diretta sulla mucosa del colon.
L’acido deidrocolico è metabolizzato in gran parte a livello del fegato e trasformato in acido idrossichetocolico e poi riversato nell’intestino come acido colico.

Ma come tale agisce sul colon facilitando la peristalsi e favorendo i batteri che concorrono a migliorare il nostro metabolismo.

L’acido ursodesossicolico è stato impiegato da decenni per ridurre la dimensione dei calcoli della cistifellea e come coadiuvante della terapia della cirrosi biliare. Solo recentemente è stato scoperto agire anche sul recettore Farnesoide X coinvolto nel metabolismo adiposo.

Questo farmaco deriva dall’acido ursodesossicolico unito alla Taurina.
Ha dimostrato essere un antiossidante e addirittura un neuroprotettivo del sistema nervoso centrale impiegato nella terapia del Morbo di Parkinson e anche nella SLA ovviamente in associazione alla terapia convenzionale.

J. Parry et al., “Safety, tolerability, and cerebrospinal fluid penetration of ursodeoxycholic acid in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis”, CLIN. NEUROPHARMACOL, (2010).

L’acido tauroursodesossicolico é presente fisiologicamente nella bile umana; i farmaci industriali presenti in Italia a base di questo acido (es. Tauro® o Tudcabil®) sono indicati per il trattamento dei calcoli biliari e della cirrosi biliare.

Tuttavia diversi studi hanno dimostrato l’efficacia dell’acido tauroursodesossicolico come coadiuvante nella terapia dell’insulinoresistenza e tale da migliorare il rapporto tra massa magra e grassa a parità di dieta e attività fisica.

Tauroursodeoxycholic Acid May Improve Liver and Muscle but Not Adipose Tissue Insulin Sensitivity in Obese Men and Women Marleen Kars, Ling Yang, Margaret F. Gregor, B. Selma Mohammed, Terri A. Pietka, Brian N. Finck, Bruce W. Patterson, Jay D. Horton, Bettina Mittendorfer, Gökhan S. Hotamisligil and Samuel Klein
Diabetes 2010 Aug; 59(8): 1899-1905.