Mysimba

Quando mangiare diventa una malattia
Nuovi farmaci per la cura dell’obesità


Mysimba
(Naltrexone e Bupropione)

La terapia farmacologica dell’obesità è spesso vista ancora con sospetto.
In primo luogo perché culturalmente la persona che aumenta di peso a tal punto che il BMI supera il valore di 30 non è ancora considerata una persona malata, inoltre come spesso accade nelle malattie del comportamento, il soggetto è fondamentalmente convinto che si tratti di “una questione di testa” che in fondo se volesse potrebbe “smettere” quando vuole e che ci sono già stati periodi durante i quali aveva “smesso di esagerare”.
Eliminare per un certo periodo certi alimenti viene considerato ancora uno dei metodi più utili per ridurre l’eccessiva introduzione di cibo. “Chiedi al tuo paziente ciò che ama mangiare di più e togliglielo” era la frase di rito del mio professore di Scienza dell’Alimentazione. “Sono i dolci che fanno ingrassare” ….al che il paziente puntualmente ribatteva: “a me i dolci non piacciono sono più per il salato io”. Come se ci potesse essere una differenza tra torte e pizze …. DIPENDE SOLO DA QUANTE SE NE MANGIA RISPETTO AL CONSUMO ENERGETICO SVOLTO.
Mi sono rotto la gamba. Ho mal di schiena. Mi è venuta l’artrosi. Ho smesso di fare attività fisica per motivi di lavoro. Intanto la quota alimentare non è cambiata, così i peso riprende a salire.
Le nuove terapie per cura farmacologica dell’obesità possono costituire un valido aiuto proprio perché non sempre sia disposti al controllo della quota alimentare. Per questo motivo le terapie - sotto stretto controllo medico - possono essere interrotte e riprese in base alle caratteristiche comportamentali e cliniche della persona.

NALTREXONE

Secondo l’ipotesi di Wikler (Wikler A. A theory of opioid dependence. In: Lettieri DJ, Sayers M, Pearson HW, eds. Theories on drug abuse. Selected contemporary perspectives. Nida Research Monograph 30. Rockville, Md: N.I.D.A. 1980:174-8). l’oppiaceo è una sostanza che, per i suoi effetti, esplica una azione di rinforzo sul comportamento. Aboliti questi effetti il comportamento si estingue in modo graduale. Questa ipotesi è stata utilizzata come base dell’intervento con antagonisti a lunga emivita (naltrexone) nella cura per la dipendenza da eroina. Dopo un periodo di induzione di sette giorni, tre somministrazioni alla settimana offrono una sicura copertura verso gli effetti di una dose di eroina. Il naltrexone, tuttavia, presta il fianco ad alcune critiche. Il completo blocco farmacologico annulla l’effetto degli oppiacei e spinge il soggetto a non assumere più la droga, in quanto non ne esperimenta gli effetti positivi. In questo modo, tuttavia, viene ad essere vanificata la possibilità che si instauri il fenomeno dell’”estinzione” del comportamento. Infatti, a causa del persistere del craving, il paziente non può collegare l’interruzione dell’uso di eroina ad una sensazione di benessere. Il blocco dei recettori per gli oppioidi non è, inoltre, resistente a massicce dosi di sostanza per cui esso può essere in un certo senso “forzato” creando una situazione di estrema pericolosità, in quanto la conseguente over-dose è difficilmente controllabile da ulteriori somministrazioni di antagonisti.
Recentemente è stata proposta l’associazione Naltrexone-Fluoxetina nel controllo delle recidive nell’uso di eroina; pazienti ben selezionati se trattati con la combinazione dei due farmaci presentano un tasso di sopravvivenza in trattamento a tre e sei mesi nettamente superiore ai soggetti trattati con solo antagonisti degli oppiacei. Possibili spiegazioni possono essere l’azione anticraving della fluoxetina, ma anche il semplice effetto antidepressivo del farmaco che potrebbe antagonizzare il disconfort legato al blocco oppioide (30) (64) (95).
Paragonando l’azione terapeutica di un programma con agonisti degli oppiacei nei confronti di uno con antagonisti si può affermare che nei confronti degli antagonisti il metadone ha il vantaggio di non poter essere interrotto all’improvviso e all’insaputa degli operatori, di ridurre, per le sue proprietà agoniste, l’appetizione verso l’eroina e di provocare l’estinzione del comportamento attraverso una complessa interazione farmaco-comportamento.
Il Naltrexone è stato utilizzato anche in associazione alla clonidina per la disintossicazione rapida dagli oppioidi in 4-5 giorni. Recentemente sono stati proposti metodi ultrarapidi (naloxone-naltrexone, sintomatici) in sedazione profonda che nel giro di 24 ore disintossicano il paziente senza l’esperienza della sindrome d’astinenza (UROD). Questi tipi di intervento sono da consigliare nei primi tentativi di disintossicazione o quando i pazienti in Mantenimento Metadonico debbano per qualsiasi motivo abbandonare celermente il programma; il metodo UROD è, comunque, difficilmente applicabile a pazienti in metadone in ragione della lunga durata d’azione del farmaco.
Il naltrexone per ridurre il “bere problematico”
Storicamente i trattamenti farmacologici e psicosociali dell’alcolismo hanno mostrato pochi effetti significativi nel ridurre il consumo volontario di alcool nell’uomo, tuttavia la recente approvazione del naltrexone per la cura dell’alcolismo da parte della Americana Food and Drug Administration offre un presidio sicuro ed efficace per la prevenzione della ricaduta nell’alcool dopo la disintossicazione.
Il sistema oppioide è ampiamente implicato nella dipendenza da alcool (33) (57) (75).
Gli antagonisti degli oppioidi (naltrexone, naloxone e nalmefene) riducono l’assunzione di alcool nei ratti e nelle scimmie (57).
Il naltrexone è l’antagonista degli oppiacei impiegato con i risultati più favorevoli nel trattamento farmacologico per la dipendenza da alcool nell’uomo. Poiché l’alcool ha un’azione agonista sui recettori per gli oppioidi, evidentemente il blocco di questi recettori da parte del naltrexone causa una riduzione del craving e del consumo di alcool riducendone gli effetti piacevoli dell’assunzione (35).
Il dosaggio normalmente utilizzato è 50 mg/die; a questo dosaggio il naltrexone riduce anche il consumo di benzodiazepine; gli effetti collaterali, oltre a far precipitare una sindrome d’astinenza in soggetti dipendenti dagli oppiacei e la epatotossicità (a dosaggi superiori a 50 mg/die), possono comprendere nausea, cefalea, debolezza, artralgia.
Il naltrexone sembra svolgere la sua azione potenziando anche l’efficacia della terapia psicosociale; il suo utilizzo dovrebbe essere sempre previsto in un trattamento integrato dell’alcolismo che tenga conto degli aspetti medici e psicosociali del paziente (19). In studi clinici, il naltrexone induce una minore euforia quando l’alcool viene ingerito, riduce il tasso di ricaduta negli alcolici, il numero di giorni di assunzione ed il craving per l’alcool in pazienti disintossicati. I pazienti presentano una riduzione della frequenza di forti bevute e sono meno propensi a bere pesantemente qualora ricomincino a bere. I pazienti trattati con naltrexone hanno più bassi livelli sierici di aspartato-amino-transferasi e alanino-amino-transferasi in coerenza con la riduzione dell’alcool riferita e presentano un tasso inferiore di problemi medici alcool derivati (78) (79).
Il Naltrexone in Psichiatria
L’impulso alla ricerca sul ruolo del sistema oppioide origina da due importanti scoperte risalenti agli anni ‘70: la dimostrazione dell’esistenza di recettori per gli oppiacei nel sistema nervoso centrale e la scoperta di legandi endogeni per gli stessi recettori. Gli oppioidi che derivano da precursori diversi, la POMC (per le endorfine), la prodinorfina, la proencefalina, si distribuiscono, le dinorfine e le encefaline diffusamente in tutto il SNC, mentre la B-endorfina nell’ipofisi (32) (39) (59) (69) (85) (94) (96) (97).
L’attività dei sistemi oppioidergici è associata a un insieme eterogeneo di ambiti funzionali, quali il complesso dell’attività del sistema nervoso autonomo, la percezione del dolore, la termoregolazione, l’attività dei sistemi neuroendocrini, il comportamento alimentare, l’apprendimento, il comportamento aggressivo, la gratificazione, il vissuto affettivo (80).
Il rapporto tra sistema oppioidergico e disturbi psichici è suggerito da numerose osservazioni. Sostanze attive sul sistema oppioide hanno evidenti effetti psicotropi, in particolare sulla sfera affettiva e sensopercettiva. La presenza degli oppioidi nelle aree cerebrali associate alla regolazione dell’umore e del comportamento giustifica l’ipotesi di una neuromediazione oppioidergica per tali funzioni, sia sul piano fisiologico che patologico: alterazioni dell’attività e del metabolismo oppioide potrebbero costituire il substrato neurochimico di alcuni disturbi mentali (101).
Gli antagonisti dei recettori per gli oppioidi comprendono il naloxone, il naltrexone e il nalmefene.
Il naloxone ha la sua prima caratteristica distintiva nella breve emivita, di circa 1-2 ore. Inoltre, nonostante il rapido e completo assorbimento attraverso la barriera enteroematica, il naloxone è somministrabile esclusivamente per via parenterale, a causa di un first-pass-effect che ne riduce notevolmente la biodisponibilità quando è assunto per via orale. Il naltrexone ha invece un’emivita notevolmente più lunga, di 4-11 ore, oltre ad avere una potenza di 2-6 volte maggiore sui recettori mu. Il nalmefene infine si distingue per un’emivita simile a quella del naltrexone, quando somministrato per via orale e di 10 ore mediamente quando assunto per via parenterale. La sua potenza sui recettori mu è pari a 50 volte quella del naloxone e il suo spettro di affinità comprende i tre sottotipi recettoriali mu, kappa e delta (47).
Il possibile impiego degli antagonisti degli oppiacei in altre tipologie di disturbi psichici o ambiti psicopatologici è ancora oggetto di discussione. La loro efficacia è stata verificata per una gamma di condizioni psichiatriche che comprende i disturbi della condotta alimentare, il comportamento autolesivo, l’autismo, la schizofrenia, il disturbo di Gilles de la Tourette, il disturbo ossessivo-compulsivo, la tricotillomania e il disturbo post-traumatico da stress.
Disturbi della Condotta Alimentare
Il comportamento di ricerca e assunzione di cibo, che ha il suo correlato anatomico nell’ipotalamo, risente dell’attività oppioidergica (74). Nei modelli animali (ratto) la stimolazione oppioidergica induce una maggior ricerca di cibo e un aumento della voracità. La somministrazione di naloxone contrasta gli effetti degli oppioidi endogeni, verosimilmente in rapporto alla sua proprietà di antagonismo sugli stessi recettori (30). Questa attività degli antagonisti degli oppiacei è stata confermata su modelli umani, in ambito clinico e non clinico: in soggetti cronicamente esposti a oppiacei, in fase di post-detossificazione, gli antagonisti inducono iporessia con conseguente calo ponderale (113). In soggetti sani gli antagonisti inducono una ridotta ricerca e assunzione di cibo, in particolare di cibi ricchi in grassi e proteine, senza modificare la sensazione soggettiva di appetito o sazietà (99). In individui affetti da disturbi della condotta alimentare sono documentate alterazioni dei parametri di attività oppioidergica, quali le concentrazioni plasmatiche e liquorali di beta endorfine, che risultano ridotte nei soggetti con bulimia e anoressia rispetto ai controlli (4) (12). Le anomalie neuroendocrine associate ad un’alterata funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi sono risultate correggibili con la somministrazione di antagonisti (34).

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