L’assunzione del cibo provoca la secrezione di numerosi ormoni intestinali che hanno effetti su:

  • SECREZIONE GASTRICA
  • MOTILITÀ INTESTINALE 
  • SECREZIONE PANCREATICA
  • ASSORBIMENTO DEI NURIENTI
  • CONTRAZIONE DELLA COLECISTI

Alcuni ormoni hanno poi lo specifico compito di stimolare la secrezione di insulina e per questo sono chiamate INCRETINE:
1. GIP Glucose Insulinotropic Polipeptide, secreto dalle cellule K del DUODENO e del DIGIUNO.


2. GLP1 GlucagoneLikePeptide1 secreta dalle cellule L del tenue (a livello del digiuno) e del colon.


Il PROGLUCAGONE contiene due sequenze glucagon-like, denominate peptidi glucagon-like 1 e 2 (rispettivamente GLP-1 e GLP2).
Quindi, nel pancreas i due peptidi glucagon-like sono contenuti in un'unica grande molecola, the major proglucagon fragment (MPGF), secreto in parallelo con il glucagone.
Nella mucosa intestinale, invece, i due peptidi glucagon-like sono formati e secreti separatamente.
Holst JJ. Physiol Rev 2007; 87: 1409–1439

GLP 1: Glucagon Like Peptide 1, secreto dalle cellule L del DIGIUNO e del COLON agisce in vari modi:

• Stimola la sintesi e la secrezione di insulina da parte delle cellule pancreatiche
• Inibisce la secrezione di glucagone.
• Rallenta lo svuotamento gastrico.
• Stimola la nascita di nuove cellule β e ne previene la morte, riducendo la loro apoptosi.
• Ha un effetto di riduzione dell’assunzione di cibo, andando ad agire sui centri nervosi che controllano l’appetito.


Il Glp-1 è un ormone così chiamato perchè GLP sta per GLUCAGON LIKE PEPTIDE prodotto dallo stesso gene del glucagone, espresso non solo nelle α-cellule del pancreas, ma anche nelle cellule L della mucosa intestinale.
Nelle cellule L il pro-glucagone subisce un diverso processo di trasformazione, per cui da esso non viene prodotto glucagone, come nelle insule pancreatiche, ma due peptidi, il Glp-1 e il Glp-2, che mostrano una sequenza simile al glucagone per il 50%

Dal PROGLUCAGONE per clivaggio si ottengono:
• GLP1 che agisce sul metabolismo glicidico;
• GLP2 che agisce come fattore di crescita della mucosa intestinale.

Lontano dai pasti, in condizioni di digiuno la produzione di GLP1 da parte delle cellule L è piuttosto scarsa per aumentare di oltre dieci volte dopo un pasto abbondante. Il compito principale della GLP1 è quello di ottenere un effetto TURBO sulla produzione di insulina per far fronte all’improvvisa abbondanza di cibo. In condizioni “normali” sarebbe deleteria. Quindi, subito dopo la sua secrezione l’incretina è distrutta dal suo antagonista, l’enzima proteolitico DPP-4. Si tratta di una DiPeptidilPeptidasi situata sulla membrana di moltissimi tessuti come fegato rene e intestino e sulle cellule endoteliali. Questo tipo di cellule è ubiquitario, si trovano infatti in tutto il sistema circolatorio dal cuore ai più piccoli capillari dove svolgono funzioni di barriera.



IL KILLER DELLE INCRETINE GLP 1 E' IL DPP-4

Tutti questi effetti in situazioni patologiche come il DIABETE II possono essere di grande aiuto. Inizialmente si è cercato di trovare un farmaco capace di imitare la GLP1. Fu individuato nell’Exendina un peptide naturale di 39 aminoacidi inizialmente identificato come prodotto della saliva in seguito all’assunzione di cibo nell’Heloderma sospectum, un rettile che vive nel deserto dell’Arizona. Questo ormone ha un’affinità di legame per il recettore pressoché sovrapponibile a quella del GLP1.

 

A metà fra una lucertola e una salamandra, il mostro di Gila è l'unica lucertola velenosa al mondo, è diffusa nell'America Settentrionale e fa parte della famiglia degli helodermatidae. Che la sua saliva potesse essere preziosa gli scienziati lo avevano capito da anni. Partendo dalle secrezioni salivari isolarono una sostanza capace di agire sul funzionamento dei recettori cerebrali e ne ipotizzarono l'impiego per la cura dell'Alzheimer, poiché negli animali migliorava memoria e apprendimento. Un altro filone di ricerca si concentrò sulla cura del diabete. 

John Eng, l’endocrinologo del Bronx Veterans Affairs Medical Center di New York a cui si deve la scoperta, osservò la presenza di un ormone peptidico, inizialmente denominato exendin-4, caratterizzato da effetti ipoglicemizzanti che, come è stato osservato in seguito, sono assimilabili a quelli del glucagon-like peptide 1 (Glp-1).
Eng J, Kleinman Wa, Singh L, Singh G, raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum ve- nom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J biol Chem 1992;272:4108-15.

 

La secrezione di GLP-1 nel lume intestinale è stimolata dal cibo e in particolare dagli ZUCCHERI.
Il Glp-1 diffonde attraverso la lamina basale ed arriva nei capillari, dove viene degradato dalla DIPEPTIDILPEPTIDASI-4, localizzata nella faccia luminale delle cellule endoteliali, così solo un 25% raggiunge la circolazione portale.
Nel fegato, un ulteriore 40-50% è distrutto, così solo il 10-15% entra nella circolazione sistemica e può raggiungere gli organi bersaglio.

Sitagliptin appartiene nuova classe di farmaci denominati inibitori della DipePeptidilPeptidasi-4 (DPP-4). Il controllo gligemico ottenibile con il ricorso a questo farmaco è mediato dall'aumento della produzione di incretine. Dopo il pasto si determina la secrezione di insulina ma, in aggiunta a questa azione GLP-1 riduce la secrezione di glucagone cioè dell’ormone antagonista dell'insulina da parte delle cellule alfa del pancreas con riduzione della glicemia. GLP-1 e GIP nella loro attività sono limitati da un enzima, la dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), che le rende inattive. Sitagliptin agendo su questo meccanismo di controllo ed impedendo l'idrolisi delle incretine da parte del DPP-4 aumenta il rilascio di insulina.

La Società Italiana di diabetologia e l’Associazione dei medici diabetologi (SID – AMD) ha redatto di recente gli Standard Italiani per la cura del Diabete Mellito

 

Quando l’esame della percentuale di emoglobina glicata supera l’8% e, da anni si sta combattendo con le “pastiglie” per curare il diabete alimentare e il peso aumenta, invece di dover passare alla terapia insulinica con le iniezioni sottocutanee, oggi c’è una nuova strategia

  • Assumere meno carboidrati per risparmiare la funzione delle cellule pancreatiche malate.
  • Assumere, nei minuti successivi al pasto, la Metformina e svolgere dell’attività fisica breve ma intensa per abbattere la glicemia.
  • INTRODURRE una volta al giorno 100mg di SITAGLIPTIN per migliorare la capacità dell’organismo di adattarsi al pasto.

SITAGLIPTIN ha la funzione di far ringiovanire le cellule del pancreas malato e anziano e in questo modo consentire anche una migliore aderenza al programma dietoterapico. Quando si vedono dei buoni risultati sul peso e sugli esami, si è tutti più diligenti.

 

Eng J, Kleinman Wa, Singh L, Singh G, raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum ve- nom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J biol Chem 1992;272:4108-15.

 

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