Obesità e insulina

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DEFINIZIONE DI SINDROME DA INSULINO-RESISTENZA 

Numerose osservazioni epidemiologiche sia trasversali che prospettiche hanno documentato che la presenza di insulino-resistenza e di iperinsulinemia è accompagnata da molteplici fattori di rischio cardiovascolare, tra cui in particolare, il diabete, l’ipertensione arteriosa e la dislipidemia vale a dire la malattia per cui si hanno livelli pericolosi di colesterolo e trigliceridi nel sangue.
Vi sono numerose evidenze a sostegno dell’ipotesi che tale insieme di alterazioni non sia casuale, e che l’insulino-resistenza rappresenti il comune denominatore di questo cluster di alterazioni metaboliche.
Negli ultimi anni si è potuta caratterizzare una condizione clinica contraddistinta dalla frequente associazione di:

  • Ipertensione arteriosa; 
  • Intolleranza agli idrati di carbonio
  • Obesità centrale; 
  • Dislipidemia a terogena; 
  • Ipertrigliceridemia; 
  • Bassi livelli di HDL colesterolo.

Ciascuna di tali alterazioni, anche se isolata, si accompagna spesso ad insulino-resistenza, che sembra pertanto costituire il punto chiave di rischio cardiovascolare. 
Nel 1988, per descrivere l’aggregazione di tali alterazioni, Reaven coniò il termine di "Sindrome X". Ad onor del vero, bisogna ricordare che l’associazione di tali anomalie era stata identificata in Italia fin dagli anni sessanta ed indicata con il termine di "Sindrome plurimetabolica o polimetabolica". Altri Autori in anni più recenti hanno ampliato e precisato la costellazione di tali alterazioni definendole "Sindrome da insulino-resistenza" per sottolineare che quest’ultima ne è il difetto di base.
Più recentemente, inoltre, una commissione consultiva dell’Organizzazione Mondiale della Sanità ha proposto che tale condizione, definita da tale commissione "sindrome metabolica", possa essere diagnosticata in presenza di diabete o ridotta tolleranza agli idrati di carbonio e/o insulino-resistenza (valutata mediante clamp euglicemico iperinsulinemico) ed almeno due tra i seguenti criteri:

  1. Ipertensione arteriosa;
  2. Obesità viscerale;
  3. Ipertrigliceridemia;
  4. Bassi livelli di HDL colesterolo.

La prevalenza della sindrome plurimetabolica "completa" sarebbe di circa il 2-3% nella popolazione adulta italiana, come indicano i dati di una rielaborazione di nove studi epidemiologici condotti in Italia tra il 1978 ed il 1987, comprendenti circa 45.000 soggetti. A risultati pressoché identici è giunto uno studio effettuato più recentemente in Trentino, a Brunico, su un campione randomizzato di 888 soggetti di età compresa tra 40 e 79 anni, in cui la sindrome plurimetabolica è stata riscontrata nel 2,4% della popolazione esaminata. Nello stesso studio l’insulino-resistenza, valutata mediante il metodo HOMA, è risultata essere presente nel 95,2% dei soggetti con sindrome plurimetabolica.

INSULINO-RESISTENZA E DISLIPIDEMIA

È verosimile che la maggior parte delle alterazioni caratterizzanti la sindrome X, originino da un aumentato flusso di acidi grassi liberi (FFA) al fegato, secondario alla mancata soppressione, da parte dell’insulina, del rilascio di FFA dal tessuto adiposo viscerale.
Gli acidi grassi liberi (FFA), oltre a stimolare la gluconeogenesi epatica, competono con il glucosio a livello dei muscoli scheletrici. In pratica il muscolo assorbe grasso e non glucosio, conseguentemente questo combustibile prezioso che rimane alto nel sangue senza che si possa ottenere energia, divenuta un veleno. Anche i muscoli dell’ex atleta diventano grossi ma privi della forza di un tempo e diventa sempre più difficile fare ginnastica con riduzione della capacità di assorbire il glucosio dal torrente circolatorio.

Ne deriva una tendenza all’iperglicemia che costituisce, a sua volta, un ulteriore stimolo alla produzione di insulina. 
L’esposizione del fegato ad elevate concentrazioni di FFA da un lato riduce la clearance epatica dell’insulina, e dall’altro, unitamente all’iperinsulinemia, concorre all’aumento della produzione epatica di VLDL cioè della quota più pericolosa del colesterolo ed al conseguente incremento dei trigliceridi plasmatici.

INSULINO-RESISTENZA ED OBESITA' VISCERALE 

Secondo recenti vedute un ruolo chiave nel determinismo della sindrome X, e dell’aumento del rischio cardiovascolare ad essa associato, potrebbe essere svolto dall’aumento del tessuto adiposo viscerale, che anche in presenza di un normale indice di massa corporea, sembra associarsi a diverse componenti della sindrome .
L’eccesso di grasso intraddominale si accompagna spesso oltre che ad insulino-resistenza ed iperinsulinemia, a ridotta tolleranza agli idrati di carbonio. Questa alterazione metabolica, negli individui geneticamente predisposti, può sfociare nel diabete mellito non insulino-dipendente, ipertrigliceridemia, aumento della concentrazione delle LDL piccole e dense, ridotti livelli di colesterolo HDL, quello buono, accentuazione della iperlipemia post-prandiale e per finire in bellezza, stato protrombotico, cioè quella condizione che facilita l’insorgere di trombi, soprattutto per attivazione del fattore VII e del PAI-1.
Tale associazione può spiegare perché l’ipertrigliceridemia, non considerata fattore di rischio "indipendente" nella maggior parte degli studi epidemiologici, acquisti significato aterogeno in tale contesto.
L’incapacità di sopprimere il rilascio di VLDL nei soggetti insulino-resistenti sarebbe responsabile inoltre della iperlipemia postprandiale, alla quale negli ultimi anni è stata riconosciuta dignità di fattore di rischio indipendente nel predire la malattia coronarica e l’aterosclerosi carotidea.
La prolungata permanenza in circolo di grassi liberi, porta ad un eccessivo scambio di trigliceridi e colesterolo esterificato tra lipoproteine ricche di trigliceridi da un lato e LDL ed HDL dall’altro, le LDL e HDL arricchite in trigliceridi rappresentano un buon substrato per la lipasi epatica che le converte in LDL e HDL piccole e dense, che per fortuna sono più rapidamente eliminate dal circolo.

INSULINO-RESISTENZA ED IPERTENSIONE ARTERIOSA

Accanto alla dislipidemia, i pazienti con sindrome X presentano spesso elevati livelli di pressione arteriosa. Anche alla base di tale associazione, oltre all’obesità di per sé, potrebbero esserci l’insulino-resistenza e l’iperinsulinemia compensatoria.
In effetti, in numerosi studi è stato evidenziato che i soggetti ipertesi presentano spesso, anche in assenza di obesità o ridotta tolleranza ai carboidrati, uno stato di insulino-resistenza ed iperinsulinemia e che i livelli pressori, correlano positivamente con l’insulinemia, anche dopo correzione statistica per fattori come l’età, il body mass index (BMI), il rapporto vita/fianchi e il sesso. 
Mediante la tecnica del clamp euglicemico Ferrannini nel 1987 hanno riportato che, rispetto ai normotesi, gli ipertesi presentavano una riduzione del 40% della sensibilità all’insulina, riduzione che riguardava solo il metabolismo non ossidativo del glucosio a livello dei tessuti periferici extra splancnici, mentre erano risparmiati il metabolismo lipidico e quello del potassio.

Studi di tipo trasversale hanno d’altronde mostrato che circa il 35-50% degli ipertesi non obesi presenta una condizione di insulino-resistenza, mentre alcune indagini di tipo longitudinale sembrano suggerire che l’iperinsulinemia può essere predittiva di ipertensione.
Per esempio nei 1440 pazienti bianchi e messicani americani partecipanti al San Antonio Heart Study, la presenza di elevati livelli di insulina a digiuno comportava una raddoppio del rischio di sviluppo di ipertensione. In numerose indagini sull’argomento è emerso peraltro che i pazienti ipertesi iperinsulinemici presentano spesso, oltre ai disordini metabolici prima descritti, alcune caratteristiche peculiari:

  • un aumento dei valori di massa ventricolare sinistra
  • un aumento di spessore intimo mediale carotideo
  • una minore distensibilità delle grandi arterie
    tutti elementi che sono stati associati ad un aumento del rischio cardiovascolare.

Molte altre osservazioni sono a sostegno di un legame di causalità tra iperinsulinemia ed ipertensione.
Ad esempio, le terapie che nell’uomo e nell’animale da esperimento migliorano la sensibilità insulinica, come l’esercizio fisico ed il decremento ponderale, spesso riducono la pressione arteriosa.
Inoltre, agenti quali la metformina ed i tiazolidinedioni, che aumentano la sensibilità all’insulina, hanno talora un lieve effetto ipotensivo.
Diversi sono i meccanismi proposti attraverso cui la riduzione della sensibilità tissutale all’insulina e dell’iperinsulinismo possono alterare l’omeostasi pressoria.
Il segnale glucosio-insulina a livello ipotalamico, secondo la classica concezione di Landsberg, sarebbe in grado di stimolare l’attività simpatica, cioè dell’adrenalina, nel tentativo di attivare la termogenesi, per bruciare i grassi e ristabilire il bilancio energetico. É stato dimostrato che l’infusione d’insulina in soggetti normali, mantenuti in euglicemia, mediante clamp euglicemico, determina un incremento della liberazione di norepinefrina proporzionale alla quantità di insulina infusa.

Meccanismi fisiopatologici, ipotizzati da Landsberg, attraverso cui l’iperinsulinemia potrebbe stimolare l’attività del sistema nervoso simpatico (SNS) ed indurre un aumento della pressione arteriosa.

Meccanismi fisiopatologici, ipotizzati da Landsberg, attraverso cui l’iperinsulinemia potrebbe stimolare l’attività del sistema nervoso simpatico (SNS) ed indurre un aumento della pressione arteriosa.
L’iperinsulinemia, sia di per sé, che attraverso l’aumento dell’attività adrenergica da essa indotto, ha mostrato la capacità di incrementare il riassorbimento di sodio. Si tratta di un'azione esercitata direttamente sul tubulo renale, indipendente da modificazioni del filtrato glomerulare odell’aldosteronemia, e indipendente dal volume di filtrato glomerulare. È verosimile che anche attraverso tali effetti sul miocardio l’insulina possa concorrere all’aumento degli spessori parietali (e quindi della massa ventricolare sinistra) ed alle alterazioni della decontrazione diastolica. 
Nella sindrome X è stata descritta la perdita della capacità propria dell’insulina di determinare aumento della perfusione muscolare e vasodilatazione endotelio-dipendente. Infatti il rilascio da parte delle cellule endoteliali dell’ossido nitrico (NO), che è il mediatore principale di tali effetti vascolari, sembra essere compromesso negli stati di insulino-resistenza per un blocco post recettoriale.

 

Possibili meccanismi patogenetici dell’ipertensione arteriosa nella sindrome da insulino-resistenza.

Tuttavia non tutti gli i perinsulinemici sono ipertesi, né tutti gli ipertesi sono iperinsulinemici.
È probabile che nel determinismo dell’ipertensione arteriosa, il ruolo dell’insulino-resistenza sia preminente rispetto a quello dell’insulina in quanto tale.


INSULINO-RESISTENZA ED IPERGLICEMIA 

Non ci soffermiamo sulla ben nota associazione dell’insulino-resistenza con l’iperglicemia sia nell’ambito del diabete che della ridotta tolleranza ai carboidrati. Ricordiamo soltanto che l’iperglicemia, anche nei soggetti non diabetici, costituisce un riconosciuto fattore di rischio cardiovascolare.

 

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